新闻网讯（通讯员笙科）近日，《科学通报（英文）》（Science Bulletin）发表了武汉大学生命科学学院教授徐永镇和副研究员樊玉杰团队的最新研究成果。论文题为“Impaired splicing of a conserved Pcyt2 minor intron in specific neuroglia contributes to spinal muscular atrophy”。生命科学学院博士研究生龙霓、赵慧仪为共同第一作者，徐永镇和樊玉杰为共同通讯作者。生命科学学院为第一署名单位。
脊髓性肌肉萎缩症（Spinal muscular atrophy, SMA）是一类严重的遗传性神经肌肉疾病，主要病因是运动神经元存活蛋白（Survival Motor Neuron, SMN）表达水平不足，然而介导疾病发生发展的下游关键分子与细胞机制尚不清楚。传统观点认为，SMA的疾病进程主要由运动神经元功能受损所致，另有研究证据提示，神经胶质细胞与疾病进程也密切相关。团队围绕前期筛选出的脂质代谢基因Pcyt2开展了深入的机制研究，借助果蝇和小鼠SMA模型，发现特定神经胶质细胞类型中Pcyt2保守次要内含子的剪接异常是造成SMA发病的重要原因，这为SMA及相关神经退行性疾病开辟了胶质细胞靶向诊疗的新思路。
将Pcyt2的次要内含子替换为主要内含子可显著逆转多项SMA相关病理表型
SMN蛋白参与剪接体的生物合成与组装。高等生物中有主要和次要两类剪接体，分别负责催化大量和极少量内含子的剪接。SMN缺失会更显著地影响次要剪接，导致Pcyt2基因次要内含子的剪接被抑制。该研究首先利用基因编辑技术，将SMA果蝇模型中Pcyt2的次要内含子精准替换为相同长度的主要内含子，结果显示Pcyt2剪接和蛋白表达得到显著恢复。尤其关键的是，运动能力低下、肌肉萎缩、神经肌肉接头数量减少等SMA典型病理表型均得到显著改善，证明Pcyt2次要内含子剪接缺陷是SMA的重要致病原因。
研究进一步通过蛋白标记与精准定位，确定了致病效应发生在果蝇中枢神经系统的神经束膜胶质细胞与鞘胶质细胞。仅在这两类细胞中回补Pcyt2就能有效缓解SMA果蝇的运动缺陷，电生理实验也证实神经肌肉信号传递能力得到增强。为验证该通路是否在哺乳动物中也起作用，团队构建了在少突胶质细胞中特异性敲除Smn的小鼠模型，同样检测到Pcyt2基因次要内含子的剪接异常。利用AAV病毒在少突胶质细胞中特异性回补Pcyt2能显著缓解小鼠体重低、运动能力弱、肌肉萎缩、神经肌肉接头异常等一系列SMA病理表型，证明Smn Pcyt2调控通路在哺乳动物中同样保守且重要。除SMA之外，Pcyt2突变、剪接紊乱或表达异常还见于多种其他神经肌肉功能障碍、神经退行性疾病，且往往伴随胶质细胞的脂质代谢失衡。这表明Pcyt2胶质细胞脂质代谢通路有潜力作为多种神经肌肉及神经退行性疾病的共性诊疗靶点，拥有良好的转化研究前景。
研究工作得到武汉大学生命科学学院教授姚镜与武汉大学人民医院教授张振涛团队协助，受到国家自然科学基金、湖北省自然科学基金和泰康生命医学中心基金的资助。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326011382?via%3Dihub
