新闻网讯（通讯员仲南）近日，国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了武汉大学中南医院江从庆团队在肿瘤免疫逃逸领域的最新研究成果。论文题目为 “In vivo CRISPR screens identify dual functions of DNMT3A in mediating tumor immune evasion”。武汉大学中南医院结直肠肛门外科博士后赵健宏、博士研究生邓艳容为共同第一作者，教授江从庆，特聘副研究员陈保祥、任相海，武汉大学基础医学院副教授樊利芳等为共同通讯作者，武汉大学中南医院为第一署名单位。
免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来重要突破，但多数结直肠癌患者尤其是微卫星稳定型人群对免疫治疗应答有限，肿瘤细胞可能通过表观遗传重塑、代谢适应与免疫微环境改变实现免疫逃逸的耦合机制仍缺乏系统阐释。针对这一问题，团队构建表观遗传调控因子的体内CRISPR筛选体系，在免疫完整与免疫缺陷小鼠模型中对照筛选，锁定关键调控分子DNMT3A；结合多组学分析、临床队列验证及体内外功能实验，解析其调控肿瘤与免疫细胞互作的分子网络。
研究证实DNMT3A通过两条互补通路驱动肿瘤免疫逃逸：一是甲基转移酶依赖途径，通过DNA甲基化抑制TNFRSF1A、TNFRSF1B等肿瘤坏死因子受体基因表达，降低肿瘤细胞对TNF-α诱导凋亡的敏感性，逃避免疫细胞杀伤；二是非酶活依赖途径，与转录因子NFYA直接结合激活胆固醇合成通路，促使肿瘤细胞生成并释放酵母甾醇。肿瘤来源的酵母甾醇会进一步抑制CD8⁺ T细胞中SREBP2的剪切，并促进HMGCR降解，进而削弱胆固醇合成和抗肿瘤效应功能。敲除DNMT3A可提升肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的浸润水平与细胞毒性，相关代谢变化还会影响CAR-T细胞的抗肿瘤活性，从而确立了DNMT3A“表观遗传—代谢”双重免疫检查点的作用。
在转化研究方面，团队研发的靶向DNMT3A反义寡核苷酸联合PD-L1抗体，可显著抑制小鼠结直肠癌生长、延长生存期，增强CD8⁺ T细胞效应因子分泌。临床数据也显示，结直肠癌组织中DNMT3A在结直肠肿瘤中的高表达与较低的细胞毒性T细胞浸润、较差的临床结局以及较弱的免疫治疗应答相关。
该研究揭示了DNMT3A串联DNA甲基化、胆固醇代谢与T细胞抑制的双重机制，为结直肠癌免疫逃逸提供了新理论框架，也为开发靶向DNMT3A的联合免疫治疗方案提供了实验依据。
该工作得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖北省博士后项目、中央高校基本科研业务费等项目支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77495-z
