新闻网讯（通讯员赵珺）1月6日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方教授团队及合作者在Nature Immunology杂志上发表了题为“Theepitranscriptionalfactor PCIF1 orchestrates CD8+T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的研究论文。该研究首次揭示了PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用，为肿瘤免疫检查点疗法和CART细胞治疗提供了全新的研究视角。武汉大学医学研究院博士研究生向泊霖、北京大学博士后张美玲、北京大学李楷博士、武汉科技大学张子健博士和武汉大学口腔医学院博士研究生刘雨桐为共同第一作者，武汉大学张金方教授、北京大学伊成器教授、武汉科技大学祝海川副教授和武汉大学口腔医学院陈刚教授为共同通讯作者。武汉大学为论文的第一署名单位。
N6, 2’-O-二甲基腺苷（m6Am）是哺乳动物中最丰富的甲基化修饰之一，位于mRNA的5’末端帽子结构。PCIF1是迄今为止唯一被鉴定出的能够催化mRNA m6Am修饰的甲基转移酶，能够特异性识别mRNA的5’帽子结构并催化m6Am修饰，是m6Am写入机制的核心分子。然而，尽管PCIF1作为唯一的m6Am“写入”蛋白，其生理和病理功能研究仍处于起步阶段。在此之前，PCIF1在T细胞功能调控及T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用尚属未知领域。
在本研究中，研究人员构建了全身敲除Pcif1(KO)小鼠模型，发现相比野生型小鼠，Pcif1KO小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力。单细胞测序数据显示Pcif1KO小鼠肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。进一步研究表明，Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+T细胞的激活至关重要。通过质谱分析，研究人员证实敲除Pcif1能够显著降低CD8+T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+T细胞的激活。通过引入酶活突变的Pcif1，进一步证实了Pcif1对CD8+T细胞激活能力的调控作用依赖于其m6Am甲基转移酶活性。
在机制研究中，研究人员通过m6Am测序技术、TMT和PRM测序等技术，筛选并鉴定出T细胞激活的关键基因Cd69以及铁死亡抑制基因Fth1和Slc3a2mRNA为Pcif1调控CD8+T细胞功能的重要下游靶基因。实验结果表明，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69，Fth1以及Slc3a2mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。值得注意的是，敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。这一发现为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。
据悉，本项工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、国家海外引进高层次人才青年项目、以及武汉大学泰康生命医学中心经费等资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心、实验动物中心和行政团队的大力支持。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02047-w
（编辑：赵冀帆）
