新闻网讯（通讯员任艺萱、陈浩）6月12日，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌/姚颐/张平锋团队核心成员陈露露博士在Nature ChemicalBiology（《自然·化学生物学》）杂志上发表了题为“Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation”的研究论文。
武汉大学人民医院为第一作者单位，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌教授和美国乔治城大学裴华东教授作为共同通讯作者，武汉大学肿瘤中心青年医师陈露露博士是该论文的第一作者。武汉大学人民医院肿瘤中心张平锋副教授参与了部分工作。
该项研究以攻克在中国发病和死亡率都位居首位的肺癌为重点展开。肺癌发生发展以及治疗抵抗的分子基础是肺癌相关研究以及临床治疗中迫在眉睫的“卡脖子”问题。代谢重编程是包括肺癌在内的恶性肿瘤的主要特征，一直以来都是肿瘤研究领域的重点和热点。代谢重编程促进了大量的代谢中间产物的合成来满足其快速生长与增殖的需求，其中就包括作为生命物质基础DNA和RNA的基本构成单位——核苷酸。核苷酸还参与了细胞信号转导等一系列重要的生物学事件。前期研究表明大多数肿瘤细胞中的核苷酸从头合成途径普遍存在异常激活，并导致肿瘤的恶性转化及治疗抵抗，但是其中的关键分子机制尚未阐明，是本领域中重要的核心科学问题。围绕这一科学问题，武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌/姚颐/张平锋团队携手美国乔治城大学裴华东教授团队精诚合作，发现肺癌细胞葡萄糖代谢异常造成的O-GlcNAc修饰增加在核苷酸从头合成及肺癌发生和放化疗抵抗中发挥关键作用。
本研究发现肺癌细胞葡萄糖代谢异常活跃会造成核苷酸从头合成途径中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修饰上调及活性显著增加。O-GlcNAc糖基转移酶（O-GlcNActransferase，OGT）介导的PRPS1 O-GlcNAc修饰不仅促进PRPS1从单体到六聚体的转化，而且解除了核苷酸产物对PRPS1自身的反馈抑制效应，通过不同的机制增强了PRPS1的催化酶活性，因而进一步导致了肺癌细胞的核苷酸从头合成异常增加、恶性增殖及放化疗抵抗。研究人员不仅应用精细化的细胞及分子生物学技术进行了体外研究，更是利用动物模型和临床样本检测及大数据分析从不同维度证实了这一观点。本研究一方面证实了O-GlcNAc修饰在肺癌病因学中的关键作用，并同时为临床上靶向核苷酸从头合成通路，解决肺癌发生发展和治疗抵抗等核心问题提供了新的理论基础和进一步的转化研究方向。
据悉，陈露露本科、硕士及博士均毕业于武汉大学，2019年11月赴乔治华盛顿大学肿瘤中心学习深造，之后在全美顶级私立研究型大学——乔治城大学Lombardi肿瘤中心进行博士后研究工作。陈露露博士在美期间，克服了新冠疫情在内的诸多不利影响，历时三年半完成了本项研究，期间并获批国家自然科学基金青年项目资助。近期，陈露露博士回到母校武汉大学，将继续通过自己所学在肺癌、肿瘤代谢和肿瘤精准治疗领域深耕。
武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌\姚颐\张平锋教授团队聚焦肿瘤病因学和肿瘤治疗应答领域里的核心科学问题多年，在Cell，Molecular Cell， NatureChemicalbiology、PNAS、Nature Communications、EMBO Journal，Advanced Science等国际顶级科学杂志上发表了多篇高质量论文，取得了一系列突破，在国际上产生重要影响。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-023-01354-x
（摄影：陈浩 编辑：肖珊）
