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蓝柯课题组揭示卡波氏肉瘤相关疱疹病毒生命周期调控新机制
发布时间:2022-08-05 19:52  作者:  来源:病毒学国家重点实验室  阅读:

新闻网讯(通讯员国重)近日,国际学术期刊PLoS Pathogens在线发表了武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授课题组关于卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)生命周期调控机制的研究工作。

论文题为“KSHV RTA antagonizes SMC5/6 complex induced viral chromatin compaction by hijacking the ubiquitin-proteasome system”(《RTA与SMC5/6复合体互作调控KSHV生命周期》)。武汉大学生命科学学院博士生韩春燕为论文第一作者,蓝柯为通讯作者。

KSHV是γ型疱疹病毒,可引发卡波氏肉瘤、原发渗出性淋巴瘤以及多中心性卡斯特曼病等多种恶性肿瘤。KSHV感染具有两相生命周期:即潜伏期和裂解复制期。潜伏感染时病毒基因组以游离的微染色质附加体(episome)形式存在,处于转录抑制状态,仅有少量的病毒基因表达。当机体处于缺氧、氧化应激、免疫力下降、病毒共感染等病理生理条件时,KSHV可以被再激活进入裂解复制期,此时染色质处于开放状态,病毒基因大量表达,以完成病毒基因组复制和病毒粒子组装。然而,病毒基因组从转录抑制到转录激活的复杂调控机制尚待进一步阐明。

该研究发现宿主蛋白SMC5/6复合体(Structural maintenance of chromosome 5/6 complex)能够抑制KSHV的裂解复制。机制研究表明,SMC5/6复合体能够结合KSHV基因组DNA,抑制病毒基因的转录,而且这种转录抑制依赖于复合体的DNA结合能力和ATPase活性。为了研究SMC5/6复合体对KSHV基因组表观遗传修饰的影响,研究人员利用染色质免疫共沉淀实验证实SMC5/6复合体明显地降低了病毒基因组上的H3K27乙酰化修饰,形成一种抑制性的染色质环境。进一步的ATAC-seq实验证实SMC5/6复合体可以固缩病毒染色质。

图1. SMC5/6复合体结合KSHV基因组DNA,抑制病毒基因转录

A. 共聚焦分析SMC6与BrdU标记的KSHV基因组DNA的共定位

B. ChIP-qPCR检测SMC6与病毒基因组DNA的结合

C. qPCR检测SMC5和SMC6对KSHV病毒基因转录的影响

KSHV编码的复制和转录激活因子(RTA)是病毒由潜伏态转变为裂解态的开关分子,对于激活和驱动KSHV的裂解复制至关重要。RTA通过多种机制促进KSHV进入裂解复制,该研究发现RTA蛋白与SMC5/6相互作用,并通过蛋白酶体途径泛素化降解SMC5/6复合体。此外,研究还发现其它疱疹病毒编码的RTA同源基因,如EBV编码的BRLF1、HVS编码的RTA、RRV编码的RTA和MHV68编码的RTA蛋白均能降解SMC5/6复合体。

该研究揭示了SMC5/6复合体通过与病毒基因组DNA结合、固缩病毒染色质进而抑制病毒基因转录的机制;同时也发现病毒RTA发挥其E3连接酶的功能,通过蛋白酶体途径泛素化降解SMC5/6复合体并拮抗其对病毒基因的转录抑制,从而进一步拓展了对KSHV生命周期调控机制的认识。

图2. RTA与SMC5/6复合体互作调控KSHV生命周期的工作模型

该研究得到了国家自然科学基金委基础科学中心项目及重点项目的资助。

论文链接:https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010744

(供图:病毒学国家重点实验室 编辑:相茹)

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