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蒋卫课题组揭示表观遗传因子PCGF6调控人多能干细胞分化的新机制
发布时间:2022-08-08 10:48  作者:  来源:医学研究院  阅读:

新闻网讯(通讯员彭伟)8月6日,国际学术期刊Nature Communications(《自然·通讯》)在线发表了武汉大学中南医院医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心蒋卫教授课题组关于表观遗传因子PCGF6调控人多能干细胞分化新机制的研究成果。

论文题为“PCGF6 controls neuroectoderm specification of human pluripotent stem cells by activating SOX2 expression”(《PCGF6通过激活SOX2来控制人的神经外胚层分化》),武汉大学医学研究院博士研究生兰贤春为论文第一作者,蒋卫为通讯作者,美国弗吉尼亚联邦大学的Hengbin Wang教授、北京脑科学与类脑研究中心的陈坚教授、武汉大学基础医学院的梁凯威教授课题组也对本工作作出了重要贡献。

表观遗传调控在早期胚胎发育中具有重要的作用。其中,多梳环指蛋白(Polycomb Group Ring Finger,PCGF)作为重要表观遗传调控蛋白Polycomb group(PcG)蛋白家族核心成员,能够在进化上保守地通过抑制发育相关基因表达从而调控早期胚胎发育。研究表明,PCGF6敲除小鼠表现出严重的胚胎发育异常,但其潜在机制尚不清楚。同时,PCGF6是否可以独立于PRC1发挥作用,以及PCGF6是否以及如何在人类早期发育中发挥作用尚未揭示。

利用CRISPR/Cas9技术,该研究首次得到PCGF6纯合敲除的人多能干细胞。研究发现尽管这些PCGF6缺失的人多能干细胞保持了集落形成能力和碱性磷酸酶活性,并表达高水平的多能性标记分子 (OCT4和NANOG),但与野生型人多能干细胞相比,它们表现出克隆形态异常和部分基因表达异常。采用课题组建立的人多能干细胞多方向分化体系,研究者发现PCGF6敲除的人多能干细胞在分化过程中出现了偏向性,即更倾向于向中内胚层分化,而向神经外胚层分化能力受损。进一步研究发现,一方面,PCGF6以PRC1.6复合体依赖的方式,通过抑制WNT信号通路相关基因表达从而参与中内胚层发育调控。另一方面,PCGF6能够招募转录因子MYC到SOX2下游一个新的调控元件附近,通过激活SOX2表达的方式维持神经外胚层的正常发育。

综上,该研究提出一个新的模型,即PCGF6作为“on-off”开关,参与了人多能干细胞向不同谱系(中内胚层/神经外胚层)的命运决定。这些结果丰富了对于人类早期胚胎命运调控的认识,并揭示了一个由PcG蛋白介导的表观遗传在谱系特化中的双重调控机制。

蒋卫课题组长期从事细胞命运决定的分子调控机制和转化研究,主要利用人多能干细胞维持和分化体系,探讨早期多能性转换及胚层分化的表观和代谢调控机制,同时也研究如何结合细胞分化、组织工程等制备功能胰岛细胞用于细胞治疗和建立糖尿病疾病模型。加入武汉大学以来以通讯作者(含共同)发表20篇论文,发表期刊包括Nat Commun (2022)、Nucleic Acids Res (2022)、Redox Biol (2022)、Stem Cell Rep (2020、2021)、Theranostics (2022)、Cell Discov (2022)、Small (2022)等。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-32295-z

(编辑:付晓歌)

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