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孙宇辉课题组庆大霉素研究再获突破
美国科学院院刊发表相关合作论文
发布时间:2018-03-06 11:32  作者:  来源:药学院  访问次数:

新闻网讯(通讯员严璨Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(《美国科学院院刊》)近日发表药学院邓子新院士团队孙宇辉教授课题组关于庆大霉素甲基化代谢网络催化机制的合作研究论文。

这也是该课题组继20142015年连续在Cell(《细胞》)子刊Chemistry & Biology化学与生物学)发表庆大霉素生物合成机制系列研究成果以来,再次在该领域取得的突破。

在这项研究成果中,孙宇辉课题组剑桥大学生物化学系Peter F. Leadlay教授课题组合作,从单基因功能的探究到多基因网络的解析,全面揭示了一个全新的庆大霉素甲基化立体交叉代谢网络,为庆大霉素复杂多组分的产生提供了合理的解释,更重要的是为理性获得高效低毒庆大霉素单组分提供了一张清晰的代谢线路图。

庆大霉素(Gentamicin)作为氨基糖苷类抗生素的核心成员,由于其显著的临床疗效一度成为治疗由革兰氏阴性菌所引发严重感染的首选药物,为人类的健康立下了汗马功劳然而,伴随着日益严重的抗生素耐药性问题,及其内在的肾毒性和耳毒性等副作用如何研制更为效安全的庆大霉素使这一经典老药焕发活力已成为人们的迫切需求。为此,从本质上对其长久以来未曾全面解析的生物合成机制的阐明是利用合成生物学手段进行定向优化改造以创氨基糖苷类抗生素的重要基础与前提,也是当前该领域的研究热点之一。

作为一个化学结构并不复杂的氨基糖苷分子,庆大霉素存在着令人惊奇的、极其复杂多样的甲基化和氨基化修饰,这些修饰既是庆大霉素结构多样性和生物活性展示的重要功能基团,同时也是耐药性产生的关键结构单元。

孙宇辉课题组在成功解析了由庆大霉素A2到最终庆大霉素复合物的关键共同中间体的生物合成机制,以及破解了庆大霉素生物合成的关键中枢的基础上,与Peter F. Leadlay联手,系统地从分子遗传学、生物化学和化学生物学的角度揭示出全新的庆大霉素甲基化修饰的生物合成机制,其C- 6N-3’’C-4’’上的甲基化相对独立,突破了人们对庆大霉素甲基化“串联式”顺序依次发生的传统认识,首次建立了“并联式”多轮甲基化修饰的立体网络模型。

巧合的是,这些经不同程度甲基化修饰的中间体恰好可以完美地位于正四面体的顶点,如果尚未甲基化的起始中间体从第一个顶点出发,经过任意一条通道,均可完成在C- 6N-3’’C-4’’上的三步甲基化,最终到达与第一个顶点相对的出口。这不禁让人感叹自然界的创造力竟是如此神奇!

 

庆大霉素甲基化代谢网络示意图。绿色球体所包含的分子为庆大霉素甲基化前体DAA2,分别在庆大霉素N-3’’、C-4’’和C- 6’上发生的甲基化依次用红色、橙色和蓝色表示。箭头表示甲基化催化反应及其方向。

本研究另一个显著突破在于成功定位了负责庆大霉素生物合成最后一步甲基化基因。利用全基因组测序及生物信息学分析,结合体外酶学和体内遗传等手段,筛选并确证了人们长期以来寻寻觅觅而未得的负责庆大霉素N-6位甲基化的甲基转移酶合成基因,使这个距离基因簇2.54 Mb之遥的“迷失孤儿”得以回归,这一结果也最终填补上了庆大霉素甲基化修饰网络中的最后一块“拼图”。

孙宇辉课题组长期致力于微生物来源,尤其是放线菌天然产物生物合成机制解析与药物创新工作,并取得了一系列重要进展。从剑桥大学回国七年多来,孙宇辉以通讯作者还先后在Nature Chemical Biology(《自然化学生物学》)、Cell Chemical Biology(《细胞化学生物学》)、Angewandte Chemie International Edition(《德国应用化学》)等国际著名期刊发表论文近20篇。

(编辑:陈丽霞)

 

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