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宋质银/孟庆涛课题组合作发现线粒体DNA释放的新机制

发布时间:2022-03-25 17:11 来源:生命科学学院 阅读:
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新闻网讯(通讯员生科)线粒体是半自主性细胞器,具有独立于细胞核的遗传物质(线粒体DNA,mtDNA),mtDNA转录表达线粒体呼吸链复合物核心蛋白,对于细胞氧化磷酸化产生ATP至关重要。另外,在生理刺激及病理下,mtDNA可从线粒体释放至细胞质,引起细胞免疫应答。关于mtDNA的释放研究一直是线粒体领域国际前沿和热点,但具体机制复杂,目前很不清楚。

3月21日,生命科学学院宋质银教授和人民医院麻醉科孟庆涛主任医师共同通讯在Hepatology《肝脏病学》在线发表题为“Loss of Sam50 in hepatocytes induces cardiolipin-dependent mitochondrial membrane remodeling to triggermtDNArelease and liver injury”(肝细胞中Sam50缺失诱导心磷脂依赖的线粒体膜重构去触发线粒体DNA释放和肝损伤)的研究论文,该研究发现Sam50缺失(或减少)引起的心磷脂外化是线粒体DNA释放的信号,揭示了线粒体DNA释放的新机制。

宋质银、孟庆涛为共同通论作者,生命科学学院博士研究生陈丽、董君是共同第一作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委面上等项目的资助支持。

研究人员首先发现Sam50缺失的细胞中,mtDNA出现明显聚集现象,进一步研究发现在肝细胞特中特异性缺失Sam50会导致小鼠出现明显肝损伤症状。通过高通量测序发现Sam50缺失小鼠肝脏中IFN信号通路被明显激活,蛋白表达检测发现肝脏cGAS-STING信号通路被显著活化。如果抑制cGAS-STING通路明显缓解Sam50缺失所诱发的肝损伤表症。通过高分辨显微镜成像发现肝细胞Sam50的缺失会导致线粒体嵴重构并引发大量mtDNA释放到线粒体外。进一步的分子机制研究揭示,Sam50能通过调控心磷脂在线粒体膜的含量和分布调节线粒体膜结构;Sam50缺失会导致心磷脂外移(内膜至外膜),进而诱发Bax和Bak寡聚化,进一步诱导mtDNA的释放,释放的mtDNA可激活cGAS-STING信号通路,最终诱发小鼠肝损伤。更重要的是,在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)过量造成肝损伤的模型中,Sam50蛋白被显著下调,而在小鼠体内过表达Sam50蛋白能降低mtDNA释放进而缓解过量APAP处理所造成的肝损伤。值得指出的是,cGAS和STING蛋白在肝细胞中表达很低,但Sam50缺失可明显增加cGAS和STING表达量;另外,肝细胞内释放的mtDNA可转移至邻近的库普弗(kupffer)细胞,导致库普弗细胞内cGAS-STING信号通路也被激活。

综上所述,该研究发现心磷脂外化是一种新的mtDNA释放信号,揭示了mtDNA释放的新机制及其在肝损伤中所扮演的重要角色,并为治疗APAP肝毒性提供了新的潜在靶点和理论依据。

论文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32471

(编辑:肖珊)

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