新闻网讯（通讯员药轩）近日，国际药物化学领域期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）在线连续发表了武汉大学药学院教授周海兵团队的系列研究成果，为开发新型抗耐药乳腺癌药物提供了新方案。
ERα/HDAC6双靶向PROTAC——多机制协同化解耐药屏障
研究表明，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在耐药乳腺癌中显著高表达，通过增强细胞运动、调控自噬和铁死亡等途径促进内分泌抵抗。研究团队报道了新型同时靶向雌激素受体α（ERα）和HDAC6的双靶点PROTAC降解剂V-12c，该分子可实现两种耐药驱动蛋白的同步降解。
体外实验显示，V-12c对ERα和HDAC6的半数降解浓度（DC₅₀）达纳摩尔水平，且对ERβ及其他HDAC亚型无影响，选择性优异。机制研究表明V-12c依赖泛素—蛋白酶体途径降解目标蛋白并诱导乳腺癌细胞G₁期细胞周期阻滞和凋亡，从而阻断ERα下游靶基因转录，同时破坏自噬-溶酶体功能，并触发活性氧（ROS）依赖的铁死亡。值得注意的是，传统药物4-羟基他莫昔芬在耐药细胞LCC2中反而激活ERα通路并诱导ERα磷酸化，而V-12c完全逆转这一现象。
在MCF-7和他莫昔芬耐药LCC2异种移植瘤模型中，V-12c显著抑制肿瘤生长，疗效优于临床抗肿瘤药物Fulvestrant和SAHA单药。治疗期间小鼠体重及主要脏器均未见异常，安全性良好。
该研究由武汉大学博士生辛丽兰、刘静和硕士生郭心怡等人共同完成，周海兵、药学院教授董春娥和生命科学学院教授黄健为通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01189
ERα LBP/CBS双位点靶向PROTAC——另辟抗耐药新模式
传统ERα靶向药物（如SERD及单靶点PROTAC）主要作用于配体结合口袋（ligandbinding pocket,LBP），但LBP突变（如Y537S、D538G）常导致治疗失效。靶向共激活因子结合位点（coactivator binding site,CBS）可规避此类突变，但单一CBS配体通常对ERα的亲和力较弱。研究团队创新性地将LBP配体与CBS配体整合于同一PROTAC分子中，旨在通过LBP端增强亲和力与选择性，CBS端赋予抗LBP突变能力，实现正构位点与变构位点的“优势互补”。
其中优选化合物P5能高效结合ERα的LBP和CBS，并通过VHL招募实现蛋白酶体依赖性降解。在多种乳腺癌细胞系（包括他莫昔芬耐药的LCC2，以及携带ESR1突变的Y537S、D538G、EGFR细胞）中，P5均展现强效ERα降解和抗增殖活性。在LCC2细胞中，P5诱导S期细胞周期阻滞并激活凋亡。在LCC2荷瘤小鼠模型中，P5显著抑制肿瘤生长，疗效与Fulvestrant相当，且小鼠体重和主要脏器组织学均未见异常，安全性良好。
该研究由武汉大学博士生王超和硕士生徐斌等人共同完成，周海兵、董春娥和武汉大学人民医院教授杨健为通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00521
两项研究从不同维度验证了双靶点策略在抗耐药乳腺癌中的可行性。V-12c通过同时降解ERα与HDAC6，切断激素信号与表观遗传/自噬/铁死亡等多条耐药通路，实现“多机制协同”；而P5则针对ERα蛋白本身的双功能位点，兼顾亲和力与突变逃逸，实现“双位点锁定”。两者均利用PROTAC技术的催化降解优势，克服传统抑制剂的剂量限制和耐药问题。
目前已有超过30个PROTAC分子进入临床，但单靶点降解剂长期使用仍面临继发性耐药风险。以上两项成果为下一代抗耐药药物设计提供了新范式：既可以靶向不同信号轴的关键蛋白，也可以针对同一靶蛋白的多个功能域进行协同干预。这种“多维度双靶点”思路不仅适用于乳腺癌，也为其他核受体相关耐药肿瘤的治疗开辟了新思路。
上述工作得到国家自然科学基金、教育部免疫与代谢前沿科学中心的支持。
