新闻网讯（通讯员笙柯）近日，武汉大学生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室教授蓝柯、副教授吴叔文团队和药学院教授周海兵团队开展合作，在肠道病毒广谱抗病毒药物的设计与开发上取得重要进展，研究成果发表于Journal of Medicinal Chemistry（《药物化学杂志》）。该研究通过创新性地应用氨基酸介导的靶向蛋白降解（AATacs）技术，成功开发出一种针对肠道病毒3D聚合酶（3Dpol）的高效降解剂。
论文题为“Identification of Novel Amino Acid-based PROTACs Exhibiting Broad-spectrum Antiviral Activity Against Enteroviruses”，生命科学学院硕士研究生范天爱和药学院硕士研究生杨茂泽为共同第一作者，吴叔文、周海兵和蓝柯为共同通讯作者。
当前，由肠道病毒感染引发的公共卫生问题依然严峻。虽然针对肠道病毒71型（EV-A71）的疫苗已经问世，但由于不同种属和基因型病毒之间缺乏足够的交叉保护力，加上临床上特效药物的短缺，开发一种能够覆盖多种肠道病毒的广谱药物显得尤为关键。在这一背景下，研究组将研究方向聚焦于前沿的靶向蛋白降解（TPD）领域。针对传统降解技术在抗病毒药物开发中面临的分子量大、成药性差等瓶颈，研究组首次将“氨基酸降解剂（AATacs）”策略引入抗病毒研究。该策略巧妙模拟了生物体内天然的“N-端法则”降解途径，利用小分子量的氨基酸作为“降解信号”，引导细胞内源降解系统精准锁定并清除病毒核心蛋白。这一跨领域的研究思路，不仅规避了传统药物研发的局限，也为实现高效、低毒的广谱抗病毒治疗提供了极具潜力的新方案。
AATac化合物N-6靶向降解EV-A71 3Dpol及其广谱抗病毒效果示意图
研究组以酰基硫脲类化合物为骨架，利用AATacs的设计原理开发出一系列新型化合物。通过对多项抗病毒指标的系统检测，成功筛选出综合表现最优的候选化合物N-6。机理研究证实，N-6具有极高的靶向选择性，能够精准诱导病毒3D聚合酶的降解。它能同时激活宿主细胞的“泛素-蛋白酶体”与“自噬-溶酶体”两条降解途径，彻底阻断病毒的复制进程。在抗病毒活性检测中，N-6展现出广谱抗病毒潜力，除EV-A71外，对CV-A16、CV-A21、CV-B1和EV-D68等多种致病性肠道病毒均有效。体内实验进一步验证了其效果：N-6将受感染小鼠的存活率提升至60%，并显著减轻了病毒引起的组织损伤。这一成果不仅证明了AATacs技术在抗病毒药物开发中的可行性，也为应对临床上复杂多变的肠道病毒感染提供了一个具有高普适性和开发潜力的先导分子。
该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c03259
